Il territorio di Montelupo ha rappresentato sin dall’antichità un importante crocevia per le comunicazioni dell’area fiorentina con il mondo appenninico e la costa tirrenica. La sua ubicazione e la presenza di vie d’acqua contribuirono allo sviluppo di numerose attività manifatturiere, tra le quali quella della ceramica, che in Montelupo raggiunse grande splendore nel corso del XV e XVI secolo. L’attività prosegue ancora oggi nei numerosi laboratori di ceramica artistica e rivive ogni anno nel mese di giugno nel corso della Festa Internazionale della Ceramica, durante la quale la storia del luogo e delle sue tradizioni si trasforma in una serie di spettacoli, esposizioni e manifestazioni artistiche.
La fondazione della città avvenne probabilmente con la costruzione di un castello alla fine dell’Alto Medioevo. La Repubblica Fiorentina, conquistando questo territorio nel 1204, ricostruì, ampliandolo, l’antico insediamento militare.

Nel XIV sec. (1333-36) una nuova cinta muraria, il cui circuito è ancora visibile, sorse a proteggere l’abitato sviluppatosi ai piedi della collina, sulla cui sommità si trova ancor oggi la Prioria di S. Lorenzo eretta nel XIII secolo.
Nella vicina località dell’Ambrogiana i Medici edificarono alla fine del ‘500 una grande villa posta sulla riva sinistra dell’Arno. Dal secolo scorso è destinata ad Ospedale Psichiatrico Giudiziario.